Единственный император Византии, который оставил подробные записи о своей жизни. Он был владельцем турецкого языка. В своей внешней политике он пытался бороться с османами и сербами, поддерживая эгейских турок эмира Орхана. Однако те начали оседать во Фракии и грабить греческое крестьянство, что привело к потере империей города Адрианополь. Император чувствовал вину за турецкое нашествие и написал полемическое сочинение против магометан и язычников перед своей смертью.
Иоанн был членом влиятельной и богатой семьи Кантакузинов, и занимал должность наместника во Фракии. Ему также было предложено стать наместником в Фессалии и Морее. В молодости он поддерживал Андроника III Младшего в войне против его деда, Андроника II Старшего. Во время правления Андроника III (1328-1341) Иоанн управлял многими делами императора.
После смерти Андроника в 1341 году престол достался его малолетнему сыну Иоанну V Палеологу, а Иоанн Кантакузин стал регентом. Однако против него был устроен заговор, возглавляемый его старым врагом, великим дуком флота Алексеем Апокавком, патриархом Иоанном, а также императрицей-матерью Анной Савойской. Имущество регента было изъято, его друзья и родственники оказались в тюрьме, но сам он, обвиненный в измене, избежал опасности, скрывшись в своем родном городе Дидимотике. Там 26 октября 1341 года его сторонники провозгласили Иоанна Кантакузина императором.
В начале гражданской войны Иоанн Кантакузин неудачно сражался, и в 1342 году ему пришлось убежать в Сербию. Весной 1343 года он попытался захватить Фессалоники, но был разбит и снова бежал в Сербию. Также болгары осадили Дидимотику, где находилась жена Иоанна, императрица Ирина. Однако, благодаря помощи айдынского эмира Умура, Иоанн смог отогнать врагов и возобновить наступательные действия. Летом 1345 года враги удерживали Константинополь, Фессалоники и полуостров Галлиполи, но Иоанн нашел нового союзника в османском эмире Орхане. С их помощью он вошел в Константинополь 3 февраля 1347 года. Турецкая поддержка обернулась дорогой ценой для империи, так как многие турецкие наемники остались грабить города и деревни во Фракии. Их присоединение к османам усилило удар по Византии в 1350-х годах.
Анна Савойская согласилась на мирные условия, согласно которым Иоанн V Палеолог и Иоанн VI Кантакузин стали соправителями. В течение десяти лет верховная власть оставалась у Кантакузина. Её дочь, Елена, была выдана замуж за Иоанна V. Византия была опустошена гражданской войной, а затем в 1348 году столкнулась с эпидемией чумы, которая унесла жизни трети населения империи. В 1349 году генуэзцы воспользовались бедственным положением, захватив земли у Галатской колонии. Они окружили укрепления и сожгли галеры. Иоанн VI ввел подати для постройки новых галер, однако они были схвачены генуэзцами. Ему пришлось обратиться за помощью к венецианцам, которые получили торговые привилегии в обмен на помощь. Однако флот Генуи разбил флот Венеции, и Иоанну пришлось заключить мир с генуэзцами, которые получили захваченные земли и торговые привилегии.
27 мая 1351 года в Константинополе во Влахернском дворце произошло открытие Собора, который рассматривал важный вопрос о православии учения святого Григория Паламы. В результате серии соборов в том же году богословие святого Григория Паламы было признано православным и согласным с учением отцов Церкви. Это было обнародовано в "Соборном Томосе против единомышленников Варлаама и Акиндина", который был подписан Иоанном Кантакузином, патриархом Каллистом Константинопольским, и митрополитами Ираклийским Филофеем Коккиным и Фессалоникийским Григорием Паламой.
В 1352 году Иоанн V Палеолог вступил в конфликт со своим соправителем и попытался захватить город Адрианополь. Однако его попытки завершились неудачей, и он был вынужден бежать в Дидимотику. Для подавления восстания Кантакузин обратился за помощью к османам, которые в итоге заняли всю казну, церковную утварь и даже деньги, пожертвованные московским князем Симеоном на ремонт Софийского собора. Палеолог был разбит и вынужден бежать на остров Тенедос. Турки затем заняли крепость Цимпе на Галлипольском полуострове, которую император обещал им в уплату за помощь. Еще через год они воспользовались разрушением стен крепости Галлиполи в результате землетрясения и заняли ее.
Иоанн Палеолог активно взаимодействовал с Орханом, предпринимая усилия по выкупу фракийских крепостей, но не смог добиться успеха, так как османы уже заселяли захваченные территории своими людьми. В 1353 году Иоанн VI провозгласил своего сына Матфея соправителем и передал ему Адрианополь. В ноябре 1354 года Иоанн Палеолог вернулся в Константинополь с небольшим отрядом. Под давлением недовольных его политикой горожан Иоанн Кантакузин отрёкся от престола и вступил в монашество под именем Иоасаф Христодул. В монастыре он написал свою «Историю» охватывающую период с 1320 по 1356 годы, включая события, в которых он сам принимал участие. Несмотря на его субъективность, «История» считается одним из лучших византийских произведений этого жанра. Во время своего правления Иоанн был сторонником исихазма и близким другом Григория Паламы. Он также, вероятно, оказывал поддержку монастырю Ватопед, где, по легенде, вступил в монашество, о чем свидетельствуют его щедрые пожертвования, включая важную реликвию - Пояс Пресвятой Богородицы, которая до сегодняшнего дня хранится там.
