Рожденный в деревне Гжатская пристань Верейского уезда Смоленской губернии, Алексей Сергеевич Смирнов был членом семьи священника Георгиевской церкви.
С 1774 по 1782 год он обучался в Троице-Лаврской семинарии и после окончания учебы был назначен преподавателем греческого и еврейского языков в этой же семинарии.
В 1782 году митрополит Московский Платон (Левшин) принял постриг в монашество.
Мефодий был назначен префектом и библиотекарем Троице-Лаврской семинарии 10 февраля 1783 года.
В 1783 году он был назначен на должность ректора Троицкой Лаврской семинарии.
В 1790 году он был посвящен в архимандриты Заиконоспасского монастыря и назначен ректором и профессором богословия в Славяно-греко-латинской академии.
В 1794 году он был назначен настоятелем Московского Новоспасского монастыря.
21 мая 1795 года он был посвящен в епископа Воронежского и Черкасского.
В 1799 году он был назначен епископом Коломенским и Каширским.
В конце 1799 года он был выбран на пост епископа Тульского и Белёвского.
15 сентября 1801 года он был удостоен высшей награды - ордена Святой Анны 1 степени.
В 1803 году он присоединился к Святейшему Синоду.
В последний день 1803 года он был назначен на должность епископа Тверского и Кашинского.
Вошел в рукоположение архиепископа 1 мая 1804 года.
23 марта 1806 года он был удостоен ордена Святого Александра Невского.
С начала 30 августа 1814 года, он занимал пост архиепископа Псковского, Лифляндского и Курляндского.
Он был одним из самых образованных людей своего времени, получил похвалу от митрополита Платона (Левшина) как "проницательный и ученый ум".
2 февраля 1815 года произошел его уход из жизни. Его тело было опрокинуто в памятнике Троицкого собора в городе Псков.
