Рожденный в городе Мелитине.
В примерно 357 году он занял пост епископа Севастийского в Армении, но из-за конфликтов с последователями предыдущего епископа Евстафия он был переведен на пост епископа города Верии в Сирии.
В 360 году архиепископ Антиохийский Евдоксий стал патриархом Константинопольским. В это время Мелетий был призван императором Константием II в Антиохию для защиты от арианской ереси и возведен на Антиохийскую кафедру. Однако, он удержал свою позицию всего месяц, так как ариане убедили императора отправить Мелетия в изгнание и назначить на его место арианина. Это вызвало большие беспорядки среди сторонников Мелетия, которые называли себя «мелетианами.» Иоанн Златоуст свидетельствует, что когда святого выводили за стены города, чтобы отправить его в изгнание, толпы протестующих бросились к Мелетию за благословением и даже камнями атаковали представителя императора. Мелетий не смог остановить своих сторонников словами и защитил гонителей собственным телом.
Впоследствии святой Мелетий вернулся на свой престол архиепископа в Антиохии, где он с большим усердием противостоял арианским заблуждениям. Его трое изгнали с кафедры из-за давления ариан, но он всегда возвращался. Святитель отличался кротостью и неустанно призывал своих прихожан к добродетелям и благим нравам, считая, что истинная вера может процветать только в такой почве.
Святой Мелетий посвятил будущего святителя Василия Великого в диаконы. Также святой Иоанн Златоуст, один из величайших светильников Православия, был крещен, наставлен и посвящен им. Впоследствии святой Иоанн написал своему архипастырю похвальное слово.
После смерти Констанция, Юлиан Отступник стал императором и изгнал святого в 362 году. Он вынужден был скрываться в тайных убежищах. Вернувшись в 363 году при Иовиане, святой Мелетий написал трактат "Изложение веры", который привлек к Православию многих ариан.
Весной 365 года и в 371 году, при императоре Валенте II, святой был вынужден покинуть свое место жительства и отправиться в изгнание в район Гетаса в Армении, на границе с Каппадокией. Здесь он провел время в близком общении с Василием Великим.
В 379 году Мелетий вернулся в Антиохию после того, как его вызвали из ссылки при новом императоре Грациане. Епископ Павлин Антиохийский заявил, что не может разделять престол с рукоположенным арианами в соответствии с церковными правилами. Приверженцы Мелетия попытались ввести его на престол силой, но волнения были улажены договором. Западная Церковь считала Мелетия арианином, поэтому был созван Собор в Антиохии, который подтвердил его правомочность. Отцы Собора под председательством Мелетия также приняли послания из Рима, противостоящие арианству и аполлинарианству, и тем самым восстановили церковное общение между Западом и Востоком.
В 380 году святой Мелетий отправился на II Вселенский Собор в Константинополь, где он занял высокое положение председателя. Перед началом Собора он поднял руку и показал жест из трех перстов, затем соединил два перста и пригнул один, после чего благословил народ и провозгласил: "Мы понимаем три гипостаси, но говорим об одной сущности". В тот момент святитель был осенен огнем, как молнией.
В 381 году, во время Собора, святитель Мелетий ушел из жизни. Святой Григорий Нисский выразил уважение к ушедшему похвальными словами.
Сохранились записи разговоров святого Мелетия о том, что Сын Божий единосущен с Богом Отцом, а также его письмо к императору Иовиану, в котором он говорит о исповедании Святой Троицы. После смерти святого Мелетия его мощи были перевезены из Константинополя в Антиохию и помещены в гробнице священномученика Вавилы, епископа Антиохийского, в храме с таким же именем.
